局麻药比重与神经毒性

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作者：米勒之声

几天前，一位医生向小编提出这样的问题：有些医院实施蛛网膜下腔阻滞时使用的是等比重的局麻药，而有些医院又使用的重比重的局麻药，那两者相比各有什么优势？重比重的局麻药通常都含有糖溶液，是否会对脊髓神经产生不良影响呢？听到这样的提问，小编脑袋一懵，因为工作不久的小编还从未使用过重比重的局麻药，因此也不知道如何解答这些问题。但古语云“书中自有黄金屋”，所以小编针对这个问题专门进行了一番书籍和文献的查阅，为大家整理了“局麻药比重与神经毒性”的相关介绍，希望以下内容对大家有所帮助。

首先，我们需要了解什么是“局麻药的比重”，关于这个问题麻醉相关教材里仅轻描淡写寥寥数笔，并未进行深入解析。小编查阅的教材及科普内容中常能看到下面这句话：“脑脊液的比重为1.003~1.009……”，并依次推导出了一些错误的结论。严谨地讲，这句话有两处表述错误，此处小编先设个悬念，待后文细细解析后，大家便知错误在何处。我们先解决一下概念问题，很多人会把比重等同于密度，其实这是一种错误的认识。密度（density）是溶液质量与体积的比，以0.75%布比卡因为例（0.75% =0.75g/100ml，[注：浓度为100ml溶液中溶质的质量(g)]），水密度为0.9933g/ml(37℃)，按以下公式可计算出0.75%布比卡因的密度为1.0008。（注：需要注意依据上述公式所计算的局麻药密度值要稍大于实测值，应以下表中的实测值为准）0.75%布比卡因的密度物理概念中的比重（Specificgravity）也称相对密度，液体的比重是该物质（完全密实状态）的密度在标准大气压，与3.98℃时纯H2O的密度（999.972 kg/m3）的比值。液体的比重说明了它们在另一种流体中是下沉还是漂浮。注意此比重非彼比重。我们所说的局麻药的比重（baricity）并不是局麻药与纯H2O密度的比值，而是指同一温度下局麻药与脑脊液（CSF）的密度比值，很多文章根据局麻药与H2O密度的比值来计算其比重是不恰当的。举个例子，37℃下0.5%布比卡因和CSF密度分别为0.999343和1.000529，那么此温度下，0.5%布比卡因的比重即为0.999343/1.000529 =0.9988151。所谓等比重局麻药是指其比重等于1，而重（轻）比重局麻药比重则大于（小于）1。更准确一点说，在文献中提到的重比重局麻药定义为局麻药的密度大于脑脊液密度至少3倍标准差2,3，文中并未阐述具体缘由，小编推测这是因为当密度的差值大于3倍标准差时，统计学上的概率就小于0.005，即有统计学意义（见下图）。以37℃脑脊液密度MCSF1.0007（SDCSF0.0003）作为参考，含80mg/ml葡萄糖的0.5%布比卡因密度为MLA1.02424（SDLA0.00163）4，根据定义，即MLA-3SDLA＞MCSF，因此，这样的布比卡因就属于重比重的局麻药。反之，轻比重的局麻药也可如此计算。

当然了，如果要计算比重时只谈密度不谈温度都是耍流氓，因为局麻药的密度会随着温度增加而降低。根据上述的定义，结合下表中的密度实测值可知4，室温下（23℃）时，常见浓度的局麻药为重比重局麻药；而37℃时除了0.75%的左旋布比卡因是等比重外，此温度下其他溶液都是低比重。也就是说单从数字角度来讲，温度从室温变到体温后，常用局麻药（不含糖）的比重会变轻。由于局部溶液的温度可与脑脊液的温度迅速平衡，因此37°C时测量的数据更有临床意义。Greene NM等人的综述中提出37°C时局麻药的密度低于0.9990可达到可靠的轻比重效果，局麻药的密度高于1.0015可达到可靠的重比重效果2。因此，以临床效果作为判别依据，临床实践中以及大部分的研究中仍然习惯将常用的不含葡萄糖的局麻药称为等比重（isobaric）局麻药。

局麻药的密度随其内含糖量的增加而增加4，这个道理十分容易理解。当局麻药中加入了糖后，单位体积其质量增加，与脑脊液密度的比值（即比重）也必然增加，这样就可以摇身一变，成为重比重的局麻药了。例如，国内常采用2ml 0.75%布比卡因加1ml 10%葡萄糖后配制成0.5%的重比重布比卡因（含33.3mg/ml 葡萄糖），其密度约为1.00874，而国外常用的0.5%的重比重布比卡因（含80mg/ml 葡萄糖）其密度为1.02424。同时，从上表中我们还可以发现一些有趣的现象是无法用上述的公式来解释，比如：1）0.5%的布比卡因比0.75%的密度还要高，原因不明。2）等浓度的左旋布比卡因比布比卡因密度要高，我们知道左旋布比卡因实为布比卡因的单一S-构旋对映体，而布比卡因是左旋（S-）和右旋(S+)两种构旋对映体的等量混合型。怎么照个镜子体重还变了呢？可能的解释是0.25%左旋布比卡因含有2.5mg/ml的左旋布比卡因（1-正丁基-2-(2,6-二甲胺甲酰基)哌啶），而0.25%的布比卡因含有2.5mg/ml的盐酸布比卡因（1-丁基-2-[N-(2,6-二甲基苯胺甲酰基)]哌啶盐酸盐）3，后者的盐酸成分偷偷出了一份力——就像测体重，有人作弊把口袋里的东西都算在体重上了。阅读了以上内容的读者，一定能已经找出了文章开头那句话表述不当的地方：1）用“脑脊液比重”是多少多少这种表述是不正确的，脑脊液是作为被比较的对象，如果自己与自己比较，只能说脑脊液的比重（baricity）是1，此处使用“脑脊液密度”更为恰当；2）37℃下成人脑脊液的密度为1.0003~1.0009而不是1.003~1.009（仔细数数中间的零），个体间有差异，男性重于女性，非妊娠重于妊娠5。那么为什么国内部分医院喜欢使用重比重的局麻药（加糖配制），而有些医院则偏向使用局麻药原液（使用灭菌注射用水或脑脊液稀释）呢？对此的解释是：重比重局麻药具有体位依赖性，平面更容易调节，所以很多医生采用重比重局麻药进行蛛网膜下腔阻滞；而不用重比重局麻药的医生往往会顾虑高糖存在神经损伤（比如脱髓鞘）的潜在风险，配制的精确性问题以及配药过程中引起局麻药污染的问题等等6。但是目前关于“重比重局麻药与等比重局麻药的有效性与安全性”问题的文献并未显示明显的孰优孰劣。2016年一项纳入了10项RCT研究的meta分析比较了重比重（含80mg/ml 葡萄糖）与等比重布比卡因在腰麻剖宫产人群中的有效性与安全性7，研究发现两组患者腰麻中转全麻率没有差别，其它不良反应也没有差别，而重比重局麻药比等比重局麻药感觉阻滞达到T4平面的速度更快(MD -1.06 min)（证据质量中等）。2017年另一项纳入了16项RCT研究的meta分析比较了重比重（含80mg/ml葡萄糖）与等比重布比卡因在腰麻非剖宫产人群中的有效性与安全性8，研究同样发现两组患者腰麻中转全麻率没有差别，其它不良反应也没有差别，而重比重局麻药比等比重局麻药运动阻滞起效更快(MD 4.6 min), 运动阻滞和感觉阻滞持续时间更短 (MD 45.2 min；MD = 29.4 min) (证据质量低)。因此在小编看来控制局麻药的比重固然容易调整患者的阻滞平面，但是控制好其它因素2（比如：局麻药的浓度，剂量，穿刺间隙，穿刺针尖端的类型，病人的体位）我们同样可以获得手术所需要的满意阻滞平面。那么接下来，广大吃瓜群众会关心重比重局麻药中糖的成分会不会造成神经毒性？现代麻醉学第4版定义局麻药的神经毒性9，即局麻药与神经组织直接接触引起的神经毒性（不包括全身毒性反应），可以来源于局麻药，也可以来源于其中的辅助用药和药物添加剂。查阅文献后，小编总结局麻药的神经毒性主要与以下因素有关（文献大多数来源于动物试验）：1、局麻药的剂量；2、局麻药的浓度；3、局麻药的比重；4、局麻药的酸碱度；5、局麻药中加入肾上腺素；6、局麻药的种类；7、局麻药对脊髓血流的影响；8、脊髓神经暴露于局麻药的时间；9、局麻药在蛛网膜下腔分布不均；、10、蛛网膜下腔脑脊液容积显著减小；11、局部麻醉药与体位：如截石位腰骶神经根被牵拉，腰骶神经根的血流量减少；12、妊娠增加神经组织对局麻药的敏感性；13、不同神经元对局麻药的敏感性。所有因素中，与局麻药神经毒性最相关的是蛛网膜下腔神经周围局麻药的浓度。我们所关心的局麻药比重与神经毒性的研究大多基于较高浓度的含糖利多卡因而缺乏布比卡因和罗哌卡因相关的数据。如：Ma Hanxiang等人的动物研究10显示持续蛛网膜下腔注射5%利多卡因+10%葡萄糖的混合液引起的神经损伤（包括脱髓鞘病变）要比单纯应用5%利多卡因更重，而单独鞘内使用葡萄糖并不会引起神经损伤。但是动物试验中得出结论能否推广到临床上常用的重比重局麻药（浓度更低的布比卡因和罗哌卡因），仍缺乏更有力的循证医学证据。现代麻醉学第4版建议蛛网膜下腔局麻药液葡萄糖的浓度不超过8%9，国外常用的重比重局麻药（0.5%布比+80mg/ml G和 0.75%布比+82.5 mg/ml G）11,12中葡萄糖的浓度接近8%，而国内常用重比重配制（见上文，0.5%布比+33.3mg/ml G）中葡萄糖的浓度是远低于8%的，因此个人认为没有必要因为担心神经脱髓鞘的风险而拒绝在一般人群中使用重比重局麻药，在配置过程中注重无菌操作，使用合适剂量合适浓度的葡萄糖配制重比重局麻药是正当且合理的。由于小编文献阅读有限，部分观点仍有待进一步证实，望读者海涵。

参考文献

1. Schiffer E, Gessel E V, Fournier R, et al. Cerebrospinal fluid density influences extent of plain bupivacaine spinal anesthesia[J]. Anesthesiology, 2002, 96(6):1325-1330.

2. Greene, N M. Distribution of local anesthetic solutions within the subarachnoid space[J]. Anesthesia & Analgesia, 1985, 64(7):715-30.

3. M Pitkänen. Density of spinal anaesthetic solutions[J]. British Journal of Anaesthesia(5):749; author reply 749.

4. Mcleod G A. Density of spinal anaesthetic solutions of bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine with and without dextrose[J]. Br J Anaesth, 2004(4):547-551.

5. Lui A, Polis T Z, Cicutti N J. Densities of cerebrospinal fluid and spinal anaesthetic solutions in surgical patients at body temperature[J]. Canadian journal of anaesthesia, 1998, 45(4):297-303.

6. 胡灵群.美国佬为什么钟爱“老掉牙”的布比卡因？

7. Sng B L, Siddiqui F J, Leong W L, et al. Hyperbaric versus isobaric bupivacaine for spinal anaesthesia for caesarean section[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 9(5):CD005143.

8. Uppal V, Retter S, Shanthanna H, et al. Hyperbaric Versus Isobaric Bupivacaine for Spinal Anesthesia: Systematic Review and Meta-analysis for Adult Patients Undergoing Noncesarean Delivery Surgery[J]. Anesthesia & Analgesia, 2017:1.

9. 邓小明等.椎管内神经阻滞[J].现代麻醉学,1160-1161.

10. Ma H, Xu T, Xiong X, et al. Effects of glucose administered with lidocaine solution on spinal neurotoxicity in rats[J]. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2015, 8(11):20638-20644.

11. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/018692s015lbl.pdf

12. https://www.brookes.com.pk/wp-content/uploads/Sensocain-Spinal-Injection.pdf

作者：冯伟杰

编辑：陈冰莎审核：刘克玄

李 偲

编辑：牟雪

校对：Michel.米萱

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